吃华法林前测下基因

大连市中心医院主任药师   张士红

华法林是在防治静脉和动脉血栓栓塞性疾病中使用最为广泛的抗凝药物,其抗凝作用受遗传、饮食、药物等多重因素影响,应用初期需要不断监测血液指标INR值(国际标准化比值)来调整剂量,高于INR可能有出血风险,低于INR则有血栓形成风险。为了使INR值尽快稳定达标,除了依靠“高减低增”反复调整剂量来实现,还可以通过基因检测来帮忙。

2020年11月,一项遗传因素对华法林剂量影响的研究结果在医学期刊《中国循环杂志》发表。该研究选取北京医院6年间接受华法林抗凝治疗的房颤患者681例,通过建模、验证结果显示:相对于无突变的CYP2C9*1/*1基因型,突变型患者达到稳态血药浓度的所需剂量有所减少。该模型的预测权重及相关系数较高,可以指导和预测华法林的给药剂量,缩短INR达标时间,降低华法林过量用药风险。

两项基因检测可以帮助预测华法林剂量。美国食品和药品管理局(FDA)2010年批准修改华法林药品说明书时,推荐使用前进行CYP2C9、VKORC1基因检测。其中,CYP2C9基因多态性对华法林剂量个体差异影响达6%,并可影响华法林与其他药物相互作用;VKORC1的基因多态性在亚洲人种的个体差异影响可达27%,会导致华法林抵抗。此外,还有CYP4F2、γ-谷氨酰基羧化酶等基因多态性可以影响华法林抗凝效果。

CYP2C9、VKORC1基因突变的频率在不同种族中存在较大差异,因此华法林抗凝达标所需剂量也存在较大的种族差异。研究表明,亚洲人、高加索人和非裔美国人华法林的平均稳态剂量分别为3毫克、5毫克和6.5毫克。目前国内华法林的主要剂型为2.5毫克/片和3毫克/片,因此中国人的初始剂量建议从2.5~3毫克开始。

华法林作为经典老药,疗效确切,物美价廉,即使不断涌现许多新型口服抗凝药,它依然具有不可替代性。但华法林的治疗窗窄,用药前期需反复到医院抽血化验,很多患者因怕麻烦而弃用。而通过基因检测建模预测合适剂量,可以缩短INR达标所用时间,增加患者用药依从性。

患者在最初使用华法林时,如果遵循了正确的饮食习惯、服药方法等药学服务指导,INR仍然无法达标时,建议做华法林的药物基因组学检测。不过,基因多态性只能解释30%~60%的华法林个体差异,华法林的合理使用,还需要综合考虑到患者年龄、体重、疾病情况、合并用药、经济能力等其他多种因素的影响。▲