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CAR T细胞新用途:从肿瘤治疗到延缓衰老相关疾病

2020-07-16 14:23生命时报字号:TT

机体内细胞的“寿命”也是有限的,随着时间的推移,细胞的功能会逐渐的发生衰退,直至死亡,这就是细胞衰老。但衰老细胞的异常积累可能会导致组织产生炎症微环境,引起组织的慢性损伤,或诱导肝/肺纤维化、糖尿病等疾病的发展,因此消除体内的衰老细胞可以缓解这些病理改变,提高患者的生存质量。

美国纪念斯隆凯特林肿瘤研究所Scott W. Lowe等研究人员合作开发出的抗衰老CAR-T细胞可以用于治疗衰老相关疾病,相关论文于2020年6月17日发表于世界顶级期刊Nature杂志上[1]

T细胞是机体内存在的重要免疫细胞,可以直接裂解病变或衰老的细胞,是免疫系统中的“重火力”。CAR T细胞可以从无数细胞中准确的识别并杀死肿瘤细胞,这种CAR T细胞疗法的出现改变了难治性血液癌症的治疗现状。研究人员认为既然CAR T细胞可以靶向性的识别并杀死肿瘤细胞,那么CAR T细胞是否也能靶向识别并裂解衰老的细胞,进而改善衰老相关疾病?

首先,科学家必须给CAR T细胞找到一个只存在于衰老细胞表面的特异性标志,即当CAR T细胞识别到这种特异性标志后,就认为这个细胞是衰老的,并对其进行杀伤。研究人员对人类和小鼠衰老细胞中的跨膜蛋白进行分析,发现在肝纤维化小鼠的体内,衰老细胞中高表达尿激酶型纤溶酶原激活受体(uPAR),这表明uPAR可以作为衰老细胞表面的生物标志物,即CAR T细胞的作用靶标。

随后,科学家们构建了一种靶向uPAR的CAR T细胞,这种细胞可以很好的识别并杀死衰老细胞。该研究团队利用肺腺癌、肝纤维化等衰老相关的小鼠模型检测CAR T疗法对衰老细胞的作用,实验结果发现经uPAR靶向的CAR T细胞治疗后,小鼠体内衰老细胞数量减少,肝脏纤维化和损伤程度减轻;同时肺腺癌模型小鼠的存活率也得到提高。

2018年,日本山口大学医学部免疫学系主任Koji Tamada教授及其团队制备了一种“超级CAR T细胞”[2],研究发现这种细胞能在肿瘤小鼠体内存活更久,并且能进入到肿瘤组织内部发挥肿瘤杀伤作用,明显提高肿瘤小鼠的存活率(140天内存活率近乎维持在100%)。由此可见,未来CAR T细胞疗法有望在肿瘤治疗领域发挥重要作用。

研究者基于CAR T细胞可以特异性杀死肿瘤细胞,探索CAR T细胞是否可以特异性清除衰老细胞,改善衰老相关的疾病。实验发现CAR T细胞可以很好地识别衰老细胞表面的生物标志物uPAR并裂解衰老细胞,改善机体的病理表现,并延长寿命,为今后治疗衰老相关的疾病提供新的方向。但临床使用CAR T细胞进行治疗不仅费用昂贵,而且对于人体使用特异性识别uPAR的CAR T细胞是否像在小鼠体内一样安全有效,还需要进一步的研究。

[1] Scott W. Lowe, Michel Sadelain et al. Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature.2020;583:127-132. doi:10.1038/s41586-020-2403-9

[2] Koji Tamada, Yukimi Sakoda et al. IL-7 and CCL19 expression in CAR-Tcells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor. Nature.2018;36:346-351

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