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走进癌症治疗前沿——揭秘免疫肿瘤

2016-12-07 14:55生命时报字号:TT

癌症现状及挑战

2016年是中国“十三五规划”的第一年。医疗健康是中国政府关注的重点领域之一,建立“健康中国”上升为国家战略。然而,“健康中国梦”仍面临着众多挑战,以癌症为例:
 
恶性肿瘤是目前全世界的主要死亡原因之一。《2014年全球癌症报告》显示,全球癌症新发和死亡病例呈持续上升之势,新增病例有近一半出现在亚洲,其中大部分在中国,而在肝、食道、胃和肺等4种恶性肿瘤中,中国新增病例和死亡人数均居世界首位。

2012年,全球癌症新发病例约1400万例,预计到2035年将增加超过七成。2012年,全球约820万人死于癌症,相当于每分钟有15人因癌症去世。全球最高发的三大癌症为肺癌(180万)、乳腺癌(170万)以及结直肠癌(140万),分别占癌症总数的13%、11.9%和9.7%。全球致死率最高的三大癌症是肺癌、肝癌和胃癌。
2012年,全球22%的新发癌症病例和27%的癌症死亡病例发生在中国,均居全球之首。2015年,中国癌症新发病例和死亡病例分别达到429万例和281万例,相当于平均每分钟有8人罹患癌症,5人因癌症去世。肺癌、胃癌、肝癌及食管癌是中国发病率和死亡率相对较高的癌症,占全国癌症总病例数的57%。肺癌是中国发病率和死亡率最高的癌症,分别占全国癌症新发病例数和死亡病例的17%和22%

肿瘤免疫治疗

世界卫生组织提出,目前的肿瘤治疗目标是大幅度延长患者生命,并确保带瘤存活者的生活质量达到可能的最佳程度[18]。传统的肿瘤治疗方法如手术、放疗和化疗等并不能满足患者日益增长的对更高疗效的需求。肿瘤发病的严峻形式也使得包括中国在内的全球患者亟需创新治疗方式。
 
近年来肿瘤免疫治疗作为一种有效的创新治疗方案,已成为肿瘤治疗研究领域的热点。目前在某些特定的癌症类型中,肿瘤免疫治疗已经成为和手术、放疗、化疗和靶向治疗并重的一种治疗方式,有望不断提升难治癌症的生存预期,并改善癌症患者的生活质量。

肿瘤免疫治疗是通过调节机体的免疫功能而达到杀灭肿瘤细胞的一种治疗手段,现已成为肿瘤治疗的主要措施之一。肿瘤免疫治疗分为主动免疫治疗和被动免疫治疗。

主动免疫治疗: 直接作用于患者自身的免疫系统,诱导对抗肿瘤的免疫反应19,20,其特点是可产生免疫记忆,抗肿瘤作用较持久。主动免疫治疗包括增强免疫细胞功能的治疗(如细胞因子)、治疗性疫苗和调节T细胞功能的I-O(Immuno-Oncology)治疗。目前,细胞因子和治疗性疫苗还处于研究阶段。 I-O治疗是目前肿瘤免疫治疗的前沿和热点,也是主动免疫治疗的主要手段。

被动免疫治疗: 作用于肿瘤细胞,被动性的将具有抗肿瘤活性的免疫制剂或细胞传输给肿瘤患者,以达到治疗肿瘤的目的,但无法调动患者自身的免疫系统进行针对肿瘤的反应[19],[20],[21]。被动免疫治疗目前包括抗肿瘤单克隆抗体和过继免疫治疗即细胞治疗。单克隆抗体主要通过靶向特异性机制发挥抗肿瘤作用,而细胞治疗是从患者体内提取自体免疫细胞,经过活化、扩增后,回输给患者,如DC-CIK和CAR-T,但其疗效尚未得到足够临床证据的证实。
 
免疫肿瘤治疗(I-O),新的治疗前沿

I-O治疗是目前肿瘤免疫治疗的前沿和热点,包括检查点抑制剂和共刺激激动剂。免疫检查点抑制剂是目前国际上肿瘤免疫治疗的主要研究方向,国外已有药物上市的PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4单克隆抗体均属于此类。

以免疫检查点抑制剂为例,正常情况下人体内的免疫T细胞可以监测并清除肿瘤细胞。然而肿瘤细胞非常狡猾,它能开拓“监管”通路。当肿瘤细胞表面的PD-L1/PD-L2与免疫T细胞结合后,T细胞将减少增殖或失活,此时肿瘤细胞将有机会躲避免疫系统的攻击。免疫检查点抑制剂通过抑制T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1/PD-L2结合,重新激活T细胞的肿瘤识别功能,并将其消灭。其核心是重新激活肿瘤患者T细胞的抗肿瘤反应。

以PD-1抑制剂为例,其简化的作用过程如下:
①正常情况下,肿瘤细胞释放肿瘤抗原,抗原呈递细胞接受信号并将其传递给T细胞,T细胞因此被活化,进而消灭肿瘤细胞。
②当肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白会与T细胞表面的PD-1受体结合时,T细胞失去活性,从而无法识别和抗击肿瘤。
③I-O治疗阻断肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合,T细胞被重新激活,识别并抗击肿瘤。
目前,全球各国都在加大对免疫肿瘤治疗的科研投入。 虽然目前国内暂无肿瘤免疫治疗药物获批生产,但包括百时美施贵宝、默沙东、罗氏在内的企业,已在中国开展肿瘤免疫治疗的三期临床试验。

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