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药效存在中外差异

2020-06-23 14:12生命时报字号:TT

上海瑞金医院药剂科副主任 石浩强

前不久,美国有多个州在分发抗病毒药瑞德西韦,用以对抗新冠病毒,因为有数据表明该药可缩短美国新冠患者严重症状的天数。但也有临床研究提示,瑞德西韦在亚裔患者身上所体现的疗效并不明确,尚需要更大的样本量来验证。

使用同种药物、相同剂量,疗效、毒副作用在不同人种间的表现并不相同,甚至存在较大差异的现象,主要是由于“遗传多态性”引起。不同人种的药物代谢酶存在多态性,进而导致对药物的代谢存在快慢区别,并引起药效差异;药物转运蛋白的差异也会导致药物的吸收与消除出现差异。另外,大多数药物在发挥药效时需要与特定的靶点进行结合,而不同人种的药物靶点不同,即使在血药浓度相同情况下,有时药效也相去甚远。

正是基于遗传多态性的原因,我国《药品注册管理办法》规定:进口药物,即使在国外已经安全上市多年,要想进入中国市场也必须重新进行三期临床试验,这凸显了对药物科学性、安全性、合理性的充分考量。药效受该方面因素影响较大的常见药物有:普萘洛尔、瑞舒伐他汀、华法林、异烟肼及一些抗肿瘤药物等。

1.普萘洛尔。这是常用的治疗心律失常的药物,中国男性对该药的敏感性至少是白种人群的2倍。也就是说,中国男人仅需要使用国外剂量的一半即可达到同样的药效。

2.瑞舒伐他汀。是临床上应用较为广泛的他汀类降脂药物之一。与普萘洛尔相类似,亚洲受试者血药浓度约为高加索人的2倍。因此,国内患者服用量仅为白人一半剂量即可。

3.华法林。临床上最为经典的抗凝药物,其有效剂量与中毒剂量非常接近,临床上需要定期监测国际标准化比值(INR值)以确定给药剂量。不同的个体,华法林的给药剂量会受到基因多态性的影响,这种多态性就与人种和地域紧密相关。

4.异烟肼。是临床上用于治疗结核病的常用药物,在体内经乙酰化后被灭活。灭活异烟肼的酶存在着遗传多态性,导致异烟肼在不同人种中表现出快代谢与慢代谢两种。同等剂量之下,快代谢型者异烟肼血药浓度较低,可引起痰菌消失较慢,甚至产生耐药性;慢代谢型则可引起异烟肼中毒,甚至诱发癫痫与乳酸性酸中毒等严重问题。

5.抗肿瘤药物。不同人种的基因多态性同样对部分细胞毒性药物(即抗肿瘤药物)的疗效有着明显影响,例如针对表皮生长因子EGFR的抗肿瘤药物吉非替尼,对EGFR基因突变患者的有效率高达80%,但对于EGFR基因野生型的患者基本无效。

个体化给药、精准治疗是临床永恒的主题,尤其对于治疗窗口狭窄的药物,即所谓的“高警示药物”,更应该加以重视,否则可能会出现血药浓度过低而无效,或者血药浓度过高而发生严重的不良反应。此外,部分药品还应在用药之前对患者进行基因分型,实施“量体裁衣”的给药方式,以提高药物疗效、降低毒副作用。▲

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