美国老痴新药阿杜卡玛单抗引巨大争议

受访专家:北京协和医院神经科主任医师   李延峰

本报记者   董长喜

当地时间6月7日,美国食品和药品管理局(FDA)宣布加速批准一款针对阿尔茨海默病的新药上市,这是自2003年以来FDA批准的首个治疗阿尔茨海默病的新药,也是第一个针对疾病过程而不仅仅是症状的药物。该药名为阿杜卡玛单抗(aducanumab),是一种单克隆抗体类生物制剂,用来清除β淀粉样斑块(Aβ)堆积。曾有研究发现,阿尔茨海默病患者大脑里有大量老年斑,老年斑的中心就是β淀粉样物,对神经系统有毒性作用,最终会导致神经细胞的变性和丢失。

FDA的加速批准决定是基于三项试验(双盲、随机、安慰剂对照)结果做出的。试验共计入组3482名阿尔茨海默病患者,结果显示,相比对照组,接受该药的患者大脑中的β淀粉样斑块水平显著减少。FDA审批的同时,要求相关制药公司再进行一项新的随机对照临床试验,以验证该药物的临床疗效,如果试验未能证实临床疗效,FDA可能会启动程序撤销对该药物的批准。

但FDA的加速批准决定却在业内引发强烈争议,由13人组成的美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会,以10票反对、1票弃权、0票同意的票数反对该药物上市。反对的最主要原因是该药宣称的治疗靶点。专家们认为,当前始终无证据直接表明Aβ的清除可以改善阿尔茨海默病患者的病程。委员会成员之一、哈佛大学教授凯瑟海因(Kesselheim)教授在一封公开信中指出:“这可能是美国近代史上最糟糕的药品批准决定。”早在今年3月,凯瑟海因和其他两位成员一起在《美国医学会杂志》上发表评论,表达他们对阿杜卡玛单抗上市的反对意见,认为临床试验的数据没有说服力。FDA的上市决定公布之后,包括凯瑟海因在内的三位教授从委员会辞职。

FDA药品审评与研究中心主任则对此解释说,加速审批旨在为患有严重疾病的、具有未满足医疗需求的严重患者提供早期获得可能有价值的疗法。也就是说,该药是用于几乎没有治疗选择的阿尔茨海默病人,“尽管其益处仍存在一些不确定性,但FDA的结论是,阿杜卡玛单抗对阿尔茨海默病患者的获益超过风险。”据了解,该药的年治疗费用是5.6万美元。

就美国新药的上市,本报记者采访北京协和医院神经科主任医师李延峰时,他说:“作为一个长期从事阿尔茨海默病临床工作的医生,我有理由认为,对于该药的临床治疗效果不应抱有太大的期待。”原因有三:第一,阿尔茨海默病的病因至今依然不清,多数观点认为是遗传与环境因素主导,其中遗传因素要占到50%~70%,而Aβ淀粉样物在疾病过程中究竟是产物还是动因始终有争议;第二,当Aβ淀粉样物逐渐沉积长达20年之后,其他相关疾病机制如TAU蛋白机制与临床症状关系更大,减少Aβ淀粉样物沉积是否能带来临床效果非常不能肯定,这也是临床研究结果矛盾的原因之一;第三,该药作为生物制剂,其潜在危险和临床获益需要仔细评估并权衡利弊,在没有取得一致性意见之前,每一个患者都需要对可能存在的风险进行详细评估,而不是抱着赌一把的心态。据了解,该药最常见的副作用是大脑区域的暂时肿胀,有些人可能会出现头痛、跌倒、腹泻和意识模糊、谵妄、精神状态改变、定向障碍等症状,此外还有过敏反应风险,包括血管性水肿和荨麻疹。

李延峰表示:“阿尔茨海默病是临床绝症,全球数千万患者都在盼望有一个药物能够逆转病情。因此,尽管美国新药的疗效评价充满争议,但它带来的希望和对未来药物发展方向的指引作用,一定会让阿尔茨海默病的治疗在未来有所突破。”

目前美国约有620万人受阿尔茨海默病折磨;在中国,老年痴呆患病人数已破千万,居全球首位,随着人口老龄化的到来,这一数字2050年预计将达2800万。多年来,全球针对阿尔茨海默病的药物研发不曾停止,但成功的只有少数。统计显示,仅针对β类淀粉蛋白斑块沉积的在研药物就有几十种,但大都折戟。从1993年到现在,获FDA批准的新药有5款,分别为他克林(1993)、多奈哌齐(1996)、卡巴拉汀(2000)、加兰他敏(2001)、美金刚(2003)。2019年11月,我国的原创药靶向脑-肠轴的甘露特钠胶囊(GV-971,九期一)获国家药监局有条件批准上市,适应证为轻中度阿尔茨海默病;2020年,甘露特钠胶囊还在美国开展了国际多中心三期临床试验,但该药上市时同样引发了巨大争议。▲