受访专家：北京协和医院神经科主任医师   李延峰

本报记者   董长喜

当地时间6月7日，美国食品和药品管理局（FDA）宣布加速批准一款针对阿尔茨海默病的新药上市，这是自2003年以来FDA批准的首个治疗阿尔茨海默病的新药，也是第一个针对疾病过程而不仅仅是症状的药物。该药名为阿杜卡玛单抗（aducanumab），是一种单克隆抗体类生物制剂，用来清除β淀粉样斑块（Aβ）堆积。曾有研究发现，阿尔茨海默病患者大脑里有大量老年斑，老年斑的中心就是β淀粉样物，对神经系统有毒性作用，最终会导致神经细胞的变性和丢失。

FDA的加速批准决定是基于三项试验（双盲、随机、安慰剂对照）结果做出的。试验共计入组3482名阿尔茨海默病患者，结果显示，相比对照组，接受该药的患者大脑中的β淀粉样斑块水平显著减少。FDA审批的同时，要求相关制药公司再进行一项新的随机对照临床试验，以验证该药物的临床疗效，如果试验未能证实临床疗效，FDA可能会启动程序撤销对该药物的批准。

但FDA的加速批准决定却在业内引发强烈争议，由13人组成的美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会，以10票反对、1票弃权、0票同意的票数反对该药物上市。反对的最主要原因是该药宣称的治疗靶点。专家们认为，当前始终无证据直接表明Aβ的清除可以改善阿尔茨海默病患者的病程。委员会成员之一、哈佛大学教授凯瑟海因（Kesselheim）教授在一封公开信中指出：“这可能是美国近代史上最糟糕的药品批准决定。”早在今年3月，凯瑟海因和其他两位成员一起在《美国医学会杂志》上发表评论，表达他们对阿杜卡玛单抗上市的反对意见，认为临床试验的数据没有说服力。FDA的上市决定公布之后，包括凯瑟海因在内的三位教授从委员会辞职。

FDA药品审评与研究中心主任则对此解释说，加速审批旨在为患有严重疾病的、具有未满足医疗需求的严重患者提供早期获得可能有价值的疗法。也就是说，该药是用于几乎没有治疗选择的阿尔茨海默病人，“尽管其益处仍存在一些不确定性，但FDA的结论是，阿杜卡玛单抗对阿尔茨海默病患者的获益超过风险。”据了解，该药的年治疗费用是5.6万美元。

就美国新药的上市，本报记者采访北京协和医院神经科主任医师李延峰时，他说：“作为一个长期从事阿尔茨海默病临床工作的医生，我有理由认为，对于该药的临床治疗效果不应抱有太大的期待。”原因有三：第一，阿尔茨海默病的病因至今依然不清，多数观点认为是遗传与环境因素主导，其中遗传因素要占到50%~70%，而Aβ淀粉样物在疾病过程中究竟是产物还是动因始终有争议；第二，当Aβ淀粉样物逐渐沉积长达20年之后，其他相关疾病机制如TAU蛋白机制与临床症状关系更大，减少Aβ淀粉样物沉积是否能带来临床效果非常不能肯定，这也是临床研究结果矛盾的原因之一；第三，该药作为生物制剂，其潜在危险和临床获益需要仔细评估并权衡利弊，在没有取得一致性意见之前，每一个患者都需要对可能存在的风险进行详细评估，而不是抱着赌一把的心态。据了解，该药最常见的副作用是大脑区域的暂时肿胀，有些人可能会出现头痛、跌倒、腹泻和意识模糊、谵妄、精神状态改变、定向障碍等症状，此外还有过敏反应风险，包括血管性水肿和荨麻疹。

李延峰表示：“阿尔茨海默病是临床绝症，全球数千万患者都在盼望有一个药物能够逆转病情。因此，尽管美国新药的疗效评价充满争议，但它带来的希望和对未来药物发展方向的指引作用，一定会让阿尔茨海默病的治疗在未来有所突破。”

目前美国约有620万人受阿尔茨海默病折磨；在中国，老年痴呆患病人数已破千万，居全球首位，随着人口老龄化的到来，这一数字2050年预计将达2800万。多年来，全球针对阿尔茨海默病的药物研发不曾停止，但成功的只有少数。统计显示，仅针对β类淀粉蛋白斑块沉积的在研药物就有几十种，但大都折戟。从1993年到现在，获FDA批准的新药有5款，分别为他克林（1993）、多奈哌齐（1996）、卡巴拉汀（2000）、加兰他敏（2001）、美金刚（2003）。2019年11月，我国的原创药靶向脑-肠轴的甘露特钠胶囊（GV-971，九期一）获国家药监局有条件批准上市，适应证为轻中度阿尔茨海默病；2020年，甘露特钠胶囊还在美国开展了国际多中心三期临床试验，但该药上市时同样引发了巨大争议。▲