治新冠将有国产特效药,“疫苗+特效药”齐头并进的防治策略将成可能

□全球健康与传染病研究中心主任 张林琦

□复旦大学基础医学院病原生物学系副教授 陈捷亮

□中日友好医院呼吸与危重医学科主任 曹 彬

本报记者 李珍玉

最近,福建的新冠疫情持续让人担心,人们在积极防疫的同时,也期待治疗新冠肺炎的特效药能早日成功上市。9月16日,清华大学医学院长聘教授、全球健康与传染病研究中心主任张林琦告诉《生命时报》记者一个振奋人心的消息,我国科学家研制的一款新冠肺炎联合抗体药物已经进入临床三期试验阶段,有望在今年年底申请上市。这意味着,“疫苗+新冠特效药”齐头并进的防治策略将成为可能,为我国乃至全球新冠疫情防控带来曙光。

我国一款新冠特效药即将研制成功

“去年新冠疫情刚暴发,我们就开始研究针对新冠病毒的药物了。”张林琦说,因为疫情紧迫,去年春节,清华大学与深圳市第三人民医院、腾盛博药共同合作,通过创新机制全力推进BRII-196/BRII-198中和抗体鸡尾酒联合抗体药物的研制,目前在国内已开展一期、二期临床试验,预计再等一个月左右,团队将公布临床试验结果。在各级政府部门协助下,中国工程院院士钟南山等专家领队,先后在广东、深圳、瑞丽、昆明、南京、扬州、张家界、郑州及莆田等局部疫情散发点开展了临床救治或研究,涉及患者的年龄均在18岁及以上,最大一位是92岁。收集医院反馈的信息显示,这种联合疗法对德尔塔病毒变异株效果明显。使用此联合疗法后,患者鼻咽部新冠病毒载量较治疗前明显下降,淋巴细胞计数较入院时平均回升,绝大多数感染者的胸片显示,炎症反应明显吸收甚至消失。

该药物同时在美国、加拿大、巴西、阿根廷、南非、印度、菲律宾等国开展了二期、三期临床试验,全球接受这种抗体鸡尾酒疗法的患者已有约1300人。前不久,美国国立卫生研究院测试结果显示,此药使患者的住院率和死亡率降低了78%,效果令人振奋。

“这个药物选取了两个靶点,通过识别病毒表面蛋白来阻断病毒与细胞受体的结合。中和抗体来源于新冠康复患者,所以药物副作用非常低。”张林琦说,该药的特点为“三多一长”:药物采用全球多地区、多人种、多突变株测试,对目前国际流行的重要突变毒株,如阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔等都具有非常强的中和能力;药物是长效药,一支药的抗体可维持两三个月。此外,该药物入组和实施条件更苛刻,患者出现症状10天仍可入组治疗,国外同类药物入组条件多为3~7天,保护效力与国外产品相当。我们临床已验证该药广谱性和有效性优于国外同类产品。”

张林琦说:“这个项目得到了国务院、科技部、国家卫生健康委员会、国家药品监督管理局等部门的全力支持,今年7月在国内开始了大规模二期临床试验。我们希望今年年底在我国和美国分别申请紧急使用权。如果顺利,该药物将成为阻断全球新冠疫情发展的一个非常重要的突破口。”

全球都在研发特效药

很多科学家都认为,“疫苗预防+药物治疗”是新冠疫情防治最佳的医学干预组合,也因此,各国都在尽全力研发治疗新冠肺炎的特效药。

近日,世卫组织启动了在新一阶段寻找新冠治疗药物的项目——“团结试验+”,一些研究团队公布了最新研发进展。此前,一些抗体类药物已在美国、英国、日本等国陆续获批上市或获得紧急使用权,用于新冠肺炎治疗。法国《世界报》称,到今年年底前,预计全球还会有多款新冠特效药问世。

教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室课题组长、复旦大学基础医学院病原生物学系副教授陈捷亮说,治疗疾病包括对症治疗和对因治疗。针对新冠肺炎的药物研发主要是对因治疗,从成因上阻断或消减其致病性,由此减轻疾病和缩短病程。药物主要有大分子药物和小分子化学药物两类。

全球研发进展较快的是生物大分子药物,主要为抗体类,包括单药使用的单克隆抗体和联合使用的“抗体鸡尾酒疗法”。其主要目的在于,一方面中和病毒,使病毒无法侵入人体细胞;另一方面抑制免疫系统过度反应,一些抗体会专门针对导致发生炎症的因子,比如白介素6等。抗体大分子药物的优点是发展较快,已形成较成熟的研发流程;缺点是结构较复杂,制备和运输储存成本较昂贵,渗透性较差,用药方式以静脉注射为主。小分子药物可针对病毒入侵环节和复制等环节,包括聚合酶抑制剂和蛋白酶抑制剂等,其结构相对简单,可口服,能渗透进受感染细胞发挥作用,价格相对便宜,但研发周期长,通常要几年甚至十几年,目前还没有此类药物进入临床试验阶段。

截至目前,美国已有3款针对新冠的大分子抗体类药物获得美国食品和药物管理局紧急使用权,用于早期新冠患者的治疗:美国维尔生物科技公司和英国葛兰素史克公司联合研发的单抗、美国礼来公司研发的单抗以及美国再生元公司的“抗体鸡尾酒疗法”REGEN-COV。美国前总统特朗普去年10月感染新冠肺炎后很快康复,就是使用了再生元公司多克隆抗体鸡尾酒药物。但该药价格昂贵,三天花费十几万美元,让普通患者望而却步。

其他国家的大分子药物研发包括:以色列科学家开发的新冠新药EXO-CD24,临床试验显示,参与试验的重症患者中,超过90%的人在5天内治愈出院,但试验样本量小,有待进一步验证。由中国科学技术大学提出的临床“托珠单抗+常规治疗”免疫治疗方案,已于1月获得英国国民保健制度授权,作为新冠重症患者用药。8月底,国药集团中国生物研制的静注COVID-19人免疫球蛋白(pH4)获批开展临床试验,它是全球首款采用新冠灭活疫苗免疫后血浆制备的新冠特异性大分子药物。

9月14日,国家呼吸医学中心常务副主任、中日友好医院呼吸与危重医学科主任曹彬在中国医学科学院青年科技论坛上介绍,世界各国在小分子药物研发方面,目前新冠肺炎的潜在治疗靶点和在研药物主要有四大类:阻止病毒入侵细胞类,如羟氯喹、抗雄激素药物、阿比多尔;抑制病毒复制类,如瑞德西韦、Molnupiravir、PF-07321332、法匹拉韦;针对免疫调节类,如糖皮质激素、JAK抑制剂、秋水仙碱;其他类,如伊马替尼、非诺贝特、千金藤素。根据各国研究汇总,小分子药物多在初期研究阶段。糖皮质激素确定有效,其最先由我国科学家发现并提出。此外,很可能有效的还有巴瑞替尼、Molnupiravir等;可能有效的包括PF-07321332、秋水仙碱等。目前,世卫组织指南推荐的小分子药物仅为糖皮质激素,小剂量、短疗程糖皮质激素成为新冠肺炎重症患者的标准治疗手段之一。美国国立卫生研究院的指南在部分人群中推荐了巴瑞替尼和瑞德西韦。据《纽约时报》统计,自疫情暴发后,全球约有24种被广泛研讨的新冠药物或疗法,仅少数被正式获批上市,大多数效果仍不明确。比如曾被看好的羟氯喹效果甚微,瑞德西韦还存争议,科学界仍在拓展研究。

疫苗+特效药要齐头并进

去年新冠疫情严重时期,我国采用中西医结合的方法进行对症治疗为主,有效降低了新冠肺炎的病死率。张林琦说:“如果有特效药参与治疗或预防,对于遏制新冠病毒传播、大规模人群感染、危重患者超负荷、公共医疗资源挤兑等非常重要。”他举例说,抗体药物只要给患者用上,立刻会增加免疫力,效果立竿见影,对于注射疫苗效果不好或者已经感染病毒的患者是福音。而且,抗体鸡尾酒药物活性很强,对可能密切接触高危人群的人士,比如医务工作者、海关口岸工作人员,也有很好的预防补充作用。

陈捷亮也指出,“上医治未病”,疫苗主要作用是预防感染和降低重症率,但难免“百密一疏”,此外还有特殊群体,比如免疫缺陷者、器官移植者等,所以疫苗不能起100%的保护效果。一旦有了药物,就多了一个武器。疫苗和特效药的互补性很强,二者应该齐头并进。

历史上,病毒性传染病通过特效药得到遏制已有先例。比如治疗乙肝的病毒聚合酶抑制剂和治疗艾滋病的“鸡尾酒疗法”,虽然不能清除病毒,但是可以通过长期服药控制疾病进展。瑞德西韦起初是针对埃博拉病毒而研发,后来发现对新冠病毒也有一定效果,可以“老药新用”,加快研发速度。治疗流感的特效药是奥司他韦,可阻止病毒的分泌,也为机体免疫系统争取了消灭它的时间。

但是,大部分病毒还没有特效药。陈捷亮说,病毒十分狡猾,其繁殖主要利用人自身的细胞,就像“拎包入住”,利用房间已有的家电设备“复制”自己,当药物抑制病毒时,有可能误伤人体细胞,所以药物副作用较大是研发抗病毒特效药的一个难点。另外,目前研究病毒的模型还比较少,病毒还在不断变异,因此在用药过程中,更倾向联合使用抗体,即使一个位点突变了,针对其他位点的抗体依然有效,这就是鸡尾酒疗法的一个理论基础。此外,药物研发的高额成本也是难题。

张林琦说,有的发达国家在进行特效药储备的工作,我国也应为一线医疗部门、新冠疫情防控部门及其他可能接触感染者的高危部门,提前做好新冠药物采购和储备工作,把好钢用在刀刃上。在价格方面,国外同类药物价格在2000~3000美元一支,我国药物在研制过程中,从剂量、成本等环节都考虑了成本降低。不过,未来药物商业化还需企业、药监部门等多方努力。陈捷亮提醒,现阶段民众还是要做好预防,积极参加疫苗接种,做好非药物干预,防疫坚持不能放松。▲