猪器官移植给人,排异是最大难点

1月7日,美国马里兰大学医学院的科学家和临床医生成功将猪的心脏移植到一位患有终末期心脏病的患者体内。这位57岁的美国男子成为全球首位移植基因改造猪心脏的人。消息一出,立刻引发全球热议。

为了活下去

这位患者名叫大卫·贝内特,在去年10月份出现严重胸痛,他表示:“连爬三级台阶都变成了很困难的事。”随后,他被主治医生确诊为“终末期心脏病”,接受了常规治疗,但收效甚微。在进行猪心移植手术的6周前,大卫病情迅速恶化,出现了严重的心律失常,医生立即用体外膜肺氧合(ECMO)机器帮他维持生命。虽然大卫一再强调“想拥有一颗人类心脏”,但由于病情非常危险、不适合使用人工心脏泵,且可用于移植的人体心脏严重短缺,他最终接受了猪心脏移植手术:“要么死,要么做这个手术。我想活下去,虽然机会渺茫,但这是我仅剩的选择。”

这是人类历史上首次将猪心移植进人体,对于大卫和主刀医生来说都是一次冒险。据马里兰大学医学中心消息,专家会诊认为“猪心移植是挽救大卫生命仅剩的希望”,最终,专家团队向美国食品和药品管理局(FDA)提交了手术申请。为了挽救病人生命,FDA于新年前夜对此次异种器官移植做出了“同情使用”的紧急授权。

这项惊动全球的手术从1月7日8∶30持续到17∶30左右,医生用一只1岁大、约109千克小猪的心脏替换了大卫原本的心脏。值得一提的是,这只小猪是专门为异种移植进行基因编辑和培育的。为避免患者出现免疫排斥以及猪自身携带病毒,这只小猪在出生前曾接受过10处特异性基因改造:剔除了3处器官排斥相关基因、1处过度生长相关基因,插入了6处能使其更好地适应人体免疫系统的基因。在实际应用于人体前,研究者已经开展了至少5年的临床前研究,成功将基因编辑猪的心脏移植到了50只狒狒体内,基本保证了手术的安全性。

手术非常成功,猪心在大卫的胸腔中铿锵有力地跳动着,48小时内未出现明显排斥反应。术后第3天,大卫已经可以自行呼吸,尽管ECMO机器仍在工作着,但医生称:“机器的作用已降至一半,正逐步尝试让他减少依赖。”医生还持续密切监测大卫的排异反应,为其使用了一种抑制人体排异反应的试验性新药。术后第9天,医生已为大卫移除了ECMO机器,截至本报发稿时,没有发现严重的排异反应。

该手术的主刀医生表示:“未来,这项手术将为患者提供重要的、新的选择。”美国心脏病协会也在一份声明中表示,这一突破可能有助于解决器官短缺危机。

排异是最大难点

一直以来,异种器官移植都是医学界热点话题。早在1682年,荷兰一位外科医生就报告称,在修补一名俄罗斯士兵的头骨时使用了狗骨头碎片。上世纪初,血管缝合术的出现为首批异种器官移植开辟了道路。此后,很多外科医生尝试将灵长类动物器官移植给人类,然而多数都在几个月内宣告失败。心脏移植方面,1984年,一位科学家将狒狒的心脏移植给了一位患有先天心脏病的婴儿,但由于两者的血型不匹配,免疫系统发生排斥,术后不到1个月患儿便死亡了。该事件掀起了轩然大波,不少动物权益保护组织宣称“杀死狒狒是不道德的”,并在医院外和主治医生的家门口举行示威活动。由于对灵长类动物实验的道德问题越来越多,大多数科学家都放弃了将它们作为器官移植来源。那之后,科学家将目光投向了猪。

浙江大学医学院附属第一医院心胸外科主任马量告诉《生命时报》记者:“不使用灵长类动物还有两个原因。”一方面,它们在进化上和人类基因相似度比较高,可能存在很多人畜共患病,不利于患者存活;另一方面,灵长类动物的饲养费用、难度也都比较高,不利于大量用于实验。“猪不仅可以完美解决上述安全问题、饲养问题,其身体组织,如心脏、肾脏、血管等在大小、结构等方面都与人体接近,便于手术缝合,降低了难度。”马量表示:“目前来说,选择猪作为异种器官移植来源是最实惠的。”

因此,早在上世纪90年代,欧美政府基金就开始支持猪器官移植项目,但由于异种免疫排异,一直进展缓慢。“异种移植最大的困难就在于如何解决免疫排异反应。”马量解释说,人之间血型不同都会造成排异反应,更别说不同物种之间了。异种移植后极易触发强烈的器官排斥,造成死亡。“美国这例心脏移植也尚待观察,需要看后续有无明显排异反应。”马量说。

直到2001年,基因敲除猪的诞生,解决了排异难题,异种器官移植研究才取得了显著进展。2016年4月,中南大学湘雅三医院成功将猪胰岛移植到3位1型糖尿病患者身上。2016年7月,安徽省医科大学第一附属医院成功将猪角膜移植到人体。2018年7 月,中山大学附属第六医院运用来源于“猪小肠”的生物补片材料,为一女性患者“修补”了直肠中的“破洞”。2021年,美国纽约大学兰贡医学中心外科医生成功将猪肾移植到脑死亡但正在接受生命支持的人体中,他们进行了两次相同手术,均未发现明显排异反应。从猪胰岛、猪角膜,到猪肠碎片、猪肾,再到如今的猪心脏,每一次异种器官移植,都少不了基因编辑。

“基因编辑是目前减少排斥反应最有效的措施。”但对于经过基因编辑的猪,马量仍持怀疑态度:“它是否会出现其他问题,是否会因为基因编辑而出现新的危害,目前还尚待观察。”

广泛应用还需克服很多困难

“现在,全球器官供体处于严重短缺状态。”马量介绍,全球每年约有200万人需要器官移植,而手术最大的阻碍就是器官供体严重短缺。世界卫生组织数据显示,全球平均器官供需比为1∶20至1∶30。以美国为例,目前排队等待器官移植的患者人数多达12万,而每年成功进行器官移植手术仅3万多例。心脏移植方面的数据不甚理想,据美国器官共享联合网络统计,2021年有41354名美国人接受器官移植,其中有3800多例心脏移植。美国心脏病协会称,等待心脏移植的患者中,每年都有约20%死亡。马量表示:“我国情况非常类似,肾、心脏等器官供体都处于极度短缺状态。”

“目前虽然有人工心脏可以使用,但它也有很多不便。”马量介绍,人工心脏是一个机器,虽然几乎不会引起排异反应,但它需要用电,病人不得不一直背着电池,使用起来非常不方便。并且,人体内的环境比较复杂,电线在其体内也容易出现感染问题。马量称:“人工心脏并不是一个十分完美的解决方案。”

此次猪心脏移植成功是一个福音,基本解决了技术方面的难题,为我们提供了一种新的供体选择,但它在伦理层面仍面临困境。马量无奈地说:“人们能不能接受猪心脏尚且是一个问题。”并且,这项移植需要巨额费用,仅培植基因编辑猪就是一笔不小的花费。“这项技术在广泛应用前还有很多困难需要克服。”马量说。▲