如今，细胞和基因治疗已成为全球生物技术领域最为抢眼的新兴领域之一。从 2019年开始，国家药品监督管理局启动中国药品监管科学行动计划，将细胞和基因治疗纳入监管科学研究的重点领域 ，为加快细胞和基因治疗产品上市，发挥了推动作用 。

作为一种可以替代传统疗法的新兴治疗方式，细胞和基因治疗在众多疾病，特别是在癌症、遗传疾病和传染病的治疗中展现出巨大的潜力。在常规治疗束手无策的情形下，基因疗法重新燃起了希望。当下“一步治愈式”基因疗法表现出治愈罕见和极罕见单基因遗传病的较大潜力，但目前仍然存在一些阻力。生物制药公司如何在基因疗法这一小众领域内获得竞争优势，同时在这一创新领域实现长期发展？为了更全面、深入的描绘基因疗法的发展图景，近日全球领先的专业服务机构毕马威重磅发布《“一次治愈式”基因疗法》报告，包含基因疗法的技术难题、生物制药公司面临的市场挑战、投资模式等内容。

基因疗法面临三大难题

二十一世纪初，人类基因组测序让科学家对疾病的遗传因素有了前所未有的了解。这项成就加上基因负荷设计和包装技术的发展、输送载体和生产工艺的增强及体内和体外方法的优化，使得基因疗法领域在过去二十年里实现了复兴。但目前，研发和生产技术仍不成熟，基因疗法面临三大难题。

药物传输送是主要技术障碍。在最小化毒性和免疫原性问题的前提下,生产商仍难以确定将疗效输送到靶组织的最佳剂量。毕马威战略生命科学部总经理Alasdair Milton博士表示，尽管多年来科学家们已经开发了一系列的输送技术，但通过病毒输送仍是最普遍的方式，至少对于体内给药来说，重组腺相关病毒（rAAV）是“首选”载体。报告分析显示，目前的“一步治愈式”基因疗法临床试验中约有70%采用rAAV来传输。由于启动缓慢，载体容量有限（目前约为5kb），科学家们一直在努力改良rAAV基因组。为了优化rAAV载体，企业正在转向人工智能等新方法，希望能够提高有效负载能力、靶向性和免疫逃逸能力。

生产和供应链是主要的阻力。基因疗法生产极复杂、仍需要人工操作，因此，成本也十分高昂，尤其是体外疗法。从只有少数患者的小型临床试验扩展到更大的商业群体也是一项非常困难的工作。旺盛的需求导致原材料的短缺，影响到供应链的稳定。毕马威中国生命科学行业主管合伙人于子龙表示，一些公司通过投资自己的生产设施和自主生产能力来加强对供应链的控制。但这一策略仅适用于财力雄厚的大型生物制药公司，而在细胞和基因疗法领域占主导地位的小型生物科技公司仍非常依赖于外部供应商。

基因疗法的效果仍然充满了不确定性。基因疗法吸引人之处在于一次给药或单次治疗就可能根治。Alasdair Milton博士表示，现实是，科学家们还在努力应对基因疗法持久性的相关挑战，这也引发了基因疗法是否真的能够“治愈”疾病的疑问。例如在杜氏营养不良症等儿童疾病中，随着儿童年龄的增长，细胞新陈代谢，基因疗法在肌肉等某些组织中可能会失去效力。此外，在许多情况下免疫反应可能导致载体清除和转入基因表达缺失。儿童的中和抗体水平较低，且会随着年龄增长。对低幼儿童进行干预是最高效的，因为此时中和抗体引起的并发症风险最低。无论是接受基因疗法还是其他疗法，遗传病的诊断和治疗总是越早越好。

关于单基因遗传病，制药公司对疾病致病因素有清晰的了解，能够针对相关基因制定最佳的方法（如敲除、替换、编辑），极有可能对该病起效，甚至可以将其彻底治愈。同时，目前共有5,000到8,000种单基因疾病，其中大部分没有任何治疗方案，基因疗法成为最可能的突破口。Alasdair Milton博士表示，与之相比，多基因遗传病常常具有多种遗传因素以及环境因素、生活方式因素和其他复杂的因素，采用基因疗法难度很大。同时多基因遗传病往往具有成熟的诊疗标准，其中一些治疗方案成本较低，这成为影响基因疗法的商业阻力。因此，基因疗法在应用于大量的多基因遗传病之前，尚需在科技和生产方面取得重大进步，并且其潜力取决于其是否真的能够“治愈”疾病。正因如此，在可预见的未来，“一步治愈式”基因疗法仍会主要局限于数量较少的单基因遗传病。

生物制药公司面临五大挑战

尽管开发单基因遗传病疗法非常具有科研吸引力，但这些疾病常常是罕见病，患者群体狭窄。为了在这一领域取得商业上的成功并且将可能的革命性疗法带给患者，相关公司需要应对五个方面的关键问题。

首先，相关公司将首先面临“从何处着手”的问题。于子龙表示，公司必须了解有关目标疾病的潜在病因、生物学复杂性和自然病程，以便设计出合适的基础研究和临床方案。除了关于竞争动态、亟待满足的治疗需求以及诊疗标准的影响等常见考量外，公司还必须判断市场规模是否足以使其获得投资收益。单基因遗传病市场中的公司面临一个阻力——如何找到患者，识别和招募患者参与临床试验或治疗的难度也不容忽视。面对阻力，一些生物制药公司正把目标用户从极罕见人群扩大到更加广泛（尽管仍然罕见）的人群，比如那些拥有患病风险但还未发病的人。例如，在美国，据估计约有30,000人患有亨廷顿病，然而另有200,000人具有患病风险。

其次，作为一个短期的小众市场，“先发优势”在“一步治愈式”基因疗法行业表现得尤为突出，能否率先进入市场将初步决定商业上的成败。患者通过“一步治愈式”基因疗法得到根治，市场便会萎缩，后来者的努力便随之付诸东流。因此，一旦竞争者已经领先一步，相关公司应该评估是否应该及时止损。

第三个关键的问题是公司是否可以加强研发和管理能力应对未来风险，以使其营收具有长期的可持续性。“治愈”疾病可能意味着倒V字形的收入线，它会影响公司预测未来利润和现金流的能力。这对小型生物科技公司来说尤其不利。除了针对患者推出后续疗法，公司还可以跟踪和关注病理相似的疾病，如同一种基因缺陷所导致的两种遗传疾病。这将有助于公司基于已有的“一步治愈式”基因疗法，开拓新的用户和市场。

考虑到该领域的复杂性和技术门槛，尽早接触并保持与患者、医疗保健提供方和支付方等关键利益相关者的密切联系和沟通是一个重要问题。因为这将影响到基因疗法的监管审批、推广、支付等方面。

于子龙表示，开发和推出“一步治愈式”基因疗法与推出传统的小分子药物甚至是大多数生物制药公司习惯的生物制剂有着根本的不同。因此，建立适当的团队至关重要，成员应该包括研究者、与FDA协调的监管专家、制造团队、供应链和分销团队、面向患者的医学联络官、面向大众的科学传播专家、定价和市场准入专家、面向支付方的卫生经济学和结果研究专家、基因顾问等。

双管齐下，收购与合作增强市场竞争力

尽管存在不确定性和种种挑战，基因疗法领域仍持续获得投资方和生物制药公司的大量投资，但投资策略各有不同。

一些大型生物制药公司正倾其所有，将数十亿美元投入到并购目标中。于子龙表示，这一战略是基于平台的估定价值，及其在长期研发技术方面的益处，而不是基于任何短期的收入机会。然而，在收购之后，大型生物制药公司在整合创新目标方面并非始终能获得良好的执行效果。公司必须在管理和控制收购相关风险和不压制创新这二者之间取得良好的平衡。一个有趣的趋势出现，以往在基因治疗领域进行过大规模收购的大型生物制药公司最近与许多小型生物技术公司达成了交易。除了进行更小规模的收购外，大型生物制药公司同时也在建立多重伙伴关系或制定收购选项，以增强技术实力和提高竞争力。

资金较少的小公司也在不断进入这一领域。这些公司意识到，面对基因疗法对其产品组合带来的竞争威胁，同时考虑到同大型制药公司相比其资金能力有限，采用合伙经营的方式可能比彻底并购更有意义。

基因疗法的发展更需要长期主义

鉴于基因疗法在开发、制造和商业化方面的挑战，于子龙表示，“积极审慎，分散投资，坚持到底，追求长期成功”或是更符合当前行业实际的投资经营策略。

在这一领域中，新的方式和传递技术不断涌现，目前仍有许多其他核酸技术在不断发展，例如反义寡核苷酸、信使核糖核酸、核糖核酸干扰以及其他方式，这些技术都将同“一步治愈式”基因疗法展开竞争。因此，对大多数公司来说，应该在基因疗法市场中采取更加谨慎的方法。

过去，公司如果没有在短期内获得其预期结果，便偃旗息鼓。比如在2010年前后，基因传递问题迫使许多大型制药公司彻底退出核糖核酸干扰领域。相比之下，Alnylam公司坚持研究基因传递问题，于2018年推出首款经FDA批准的核糖核酸干扰疗法，即治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）药物Onpattro。该示例表明，在基因疗法领域采取慎重的长期战略方法是非常重要的。

于子龙表示，认为“一步治愈式”基因疗法在短期内可能只是一个小众市场。因此，公司需要高度重视从何处着手以及如何着手的问题，以获得长期的成功。▲