受访专家：

南方医科大学南方医院肿瘤科主任医师 尤长宣

浙江大学医学院附属第二医院大肠外科主任医师 张苏展

近日，美国《新英格兰医学杂志》刊登了一项最新研究成果称，一款名为多塔利单抗的免疫治疗药物实现了直肠癌患者100%的缓解，让患者免于放化疗和手术。对于这个研究结果，不少媒体给出了“100%治愈”“史无前例”“奇迹疗法”的形容，令饱受肠癌煎熬的患者也大为振奋。但《生命时报》记者采访专家时，他们表示，单从这个研究看，说100%治愈肠癌为时尚早。

研究显示缓解率达100%

结直肠癌位列全球第三大癌症，每年新增病例近200万。2020年，我国新发结直肠癌56万例，仅次于肺癌，是我国第二大高发癌症，且80%的患者确诊时已是中晚期。十多年前，晚期结直肠癌可用的药物非常有限，只有几种化疗药，几乎没有任何靶向药物；现如今，分子靶向和免疫治疗不断发展，晚期结直肠癌患者拥有了更多治疗选择。其中，PD-1抑制剂就是一种重要的免疫治疗药物，属于免疫检查点抑制剂，多塔利单抗就属于这类药物。

美国纪念斯隆-凯特林癌症研究所的研究人员在一项临床试验中，以2期、3期的错配修复基因缺陷型（dMMR）肠癌患者为研究对象，每3周给他们500毫克的多塔利单抗辅助治疗，为期6个月。最终有12名患者完成治疗并接受了至少6个月的随访，中位随访时间为1年，最长达25个月。

令人惊奇的是，这12名患者的MRI（核磁共振）、FDG-PET、内镜评估、直肠指检或活检在治疗后均无显示肿瘤证据，没有一位患者需要进行后续化疗、放疗或手术，也没有报告三级或以上不良反应。在2022年美国临床肿瘤学会年会上，该团队最终展示了14名患者案例，临床完全缓解率达100%。

虽然研究的样本规模较小，但成果喜人。研究人员相信，随着研究数据的成熟，PD-1阻断将推动其他dMMR型肿瘤的免疫疗法探索，例如局部胰腺癌、胃癌、前列腺癌。美国北卡罗来纳大学的汉娜·萨诺夫博士评论，此研究成果对癌症治疗革命性改变提供了初期启发，如果免疫检查点抑制可以治愈直肠癌，符合条件的患者可能不再需要接受功能受损性的治疗（以改善症状、延长生存期为主的治疗）。

属验证性成果，仅对5%的患者适用

事实上，PD-1药物治疗dMMR转移性结直肠癌的有效性早就被证实了，多塔利单抗并非唯一可用于治疗结直肠癌的PD-1抑制剂。2017年，美国食品和药品管理局批准帕姆单抗用于治疗高微卫星不稳定性（MSI-H）或dMMR所有转移性实体瘤患者，同时也批准了纳武单抗用于治疗MSI-H/dMMR结直肠癌患者。2021年，美国临床肿瘤学会大会公布的一项“KEYNOTE-177”3期临床试验结果表明，帕博利珠单抗（又称“K药”）在晚期MSI-H/dMMR结直肠癌患者的治疗中十分有效，缓解率为44%，高于化疗组的33%，且副作用更轻，3年后61%的患者仍然存活，有的甚至活过5年，基本实现临床治愈。2021年6月，“K药”获得我国国家药品监督管理局批准，用于不可切除或转移性的MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗。在今年中国临床肿瘤学会上，“K药”被写入结直肠癌诊疗指南，成为肠癌一线治疗新标准，给晚期肠癌患者带来新希望。

但是，数据同时显示，即便是PD-1领域处于全球领先的抗癌药，治疗直肠癌的临床完全缓解率也没有达到新研究中的100%，多塔利单抗真那么神吗？

“达到100%缓解，属实是第一次。”浙江大学医学院附属第二医院大肠外科主任医师张苏展说，以前也有过类似研究，例如，在1期临床试验中使用两次PD-1药物后再做手术，也达到了“切除后没有肿瘤”，实现了病理意义上的100%缓解，但临床完全缓解仅为80%~90%。中山大学附属肿瘤医院的徐瑞华教授和中山大学附属第六医院的邓艳红教授都曾使用国产PD-1进行过临床试验，有效临床缓解率在60%左右。如今在受试患者中看到100%完全缓解，确实是个非常有希望的早期信号，但这个“即刻有效率”能持续多久、能否转化为100%的“5年不复发”，还有待观察。国外专家也评论，鉴于此次研究的样本量较小、随访时间短、仅由一家医疗能力非常强的医疗机构操作，可能影响真实使用数据，因此需要更长的随访时间及多中心、大规模的试验来证实。

“多塔利单抗的这个研究相当于是‘站在巨人肩膀上’，再次验证了结论而已。”南方医科大学南方医院肿瘤科主任医师尤长宣指出，早在“K药”有效性得到证实后，就有专家假设和建议用于更早期肠癌患者的治疗，多塔利单抗显然是做了这样的试验，选择了更早的2期或3期肠癌患者受试，取得这样的结果基本符合预期。

张苏展指出，肠癌有很强的异质性，这项试验选取的dMMR型肠癌只是肠癌的一个亚型，在晚期肠癌患者中只占5%，比较“小众”。而且，受试者是2期或3期肠癌患者，“这部分患者即使不用PD-1抑制剂，手术的临床治愈率也能达到60%。目前，手术治疗2期结直肠癌患者的5年生存率可达75%~80%，3期患者5年生存率达65%~70%，在某种意义上也是临床治愈了。”

目前，多塔利单抗尚未在国内获批，95%的直肠癌患者还不能从中获益。结直肠癌的主要治疗手段包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗。早期肠癌通过手术+辅助化疗，5年生存率达90%以上；晚期肠癌患者的治疗效果则不太理想，5年生存率一般不足20%。

张苏展表示，手术、辅助化疗和放疗仍是局部晚期直肠癌的标准疗法，免疫治疗药物可帮助缩小肿瘤到可接受手术的范围，但是否使用PD-1药物，须经过诊断后制定个性化治疗方案。MSI-H/dMMR肠癌的一线标准治疗方案是化疗，不过这类肿瘤对PD-1抑制剂极为敏感，使用PD-1治疗已是医学界共识，至于具体效果如何，以及是否能和其他药物联用，目前都不太清楚。“相信未来会有更多同类或相似药物被用到相应基因型的临床试验当中，将有更值得期待的研究成果出现。”

肿瘤正进入免疫治疗时代

近年来，国产PD-1药物发展很快，2021年共计24个适应症在国内获批，数量超越进口PD-1药物，成为国产PD-1爆发“元年”。“K药”获批20多种癌症适应症，成为精准治疗的一个里程碑，被冠以“精准免疫之王”。尤长宣说，从临床研究来看，国产PD-1抑制剂在肺癌、头颈部肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗领域表现耀眼，不良反应更小，安全性和疗效更优，价格相较进口药品也更具优势。

尤长宣认为，临床治疗要改变“追着肿瘤跑”的习惯。总盯着肿瘤本身可能越治越忙，增加耐药，导致患者免疫力下降；而重视改善肿瘤生长条件，可通过增强人体免疫来帮助发现并抵抗肿瘤细胞。PD-1抑制剂就是通过改善免疫微环境，增强免疫耐受性和免疫抑制杀伤性，从根本改变肿瘤发生发展环境，达到最终改善，甚至根治。肿瘤治疗经历了以手术、放化疗为主的“1.0时代”和以靶向治疗为主的“2.0时代”，目前已迎来免疫治疗“3.0时代”，这是崭新的革命性进展，从根本上改变肿瘤治疗格局，提高患者生存质量和预期寿命，实现让晚期癌症成为慢病、让实体肿瘤患者“带瘤生存”的目标。▲