复旦大学附属华山医院放疗科主治医师   周支瑞

近年来，靶向药物和免疫检查点抑制剂在抗肿瘤治疗中应用越来越广泛，但它们也是一把“双刃剑”，一方面为肿瘤患者治疗带来新的希望，一方面又可能带来一些不良反应，如甲状腺毒性。赵女士被确诊为晚期肾癌后，医生建议她使用舒尼替尼进行治疗，服药一段时间后，她出现了乏力、怕冷、皮肤干燥等症状，经检查发现是甲状腺功能减退（俗称“甲减”）。李先生是一位局部晚期肺腺癌患者，使用靶向药纳武利尤单抗治疗一段时间后，出现了心悸、怕热、多汗等症状，经检查发现是甲状腺炎导致的甲状腺功能亢进。这两个例子，都属于靶向药对甲状腺的副作用，需要密切监测甲状腺功能，并根据病情调整用药。

靶向药物种类很多，可能引起甲状腺毒性的主要是一些酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如舒尼替尼、阿昔替尼、索拉非尼等。其中，舒尼替尼是文献中最常报道引起甲状腺毒性的TKI类药物，内分泌相关不良反应发生率为32%~85%。国外一项随机对照研究显示，晚期肾癌患者使用该药时甲减的发生率为16%；中国的一项研究报道显示，晚期肾癌患者使用舒尼替尼后，血清促甲状腺激素（TSH）增高和甲减的发生率均为24.8%。进一步研究发现，舒尼替尼可触发或加重甲状腺自身免疫反应，从而导致甲状腺功能减退。阿昔替尼和索拉非尼也可引起甲状腺功能减退，发生率分别为19%和8%。

其他TKI类药物引起的甲状腺毒性相对少见，但服用以下药物时仍需关注和监测甲状腺功能，包括靶向RET蛋白的凡德他尼、抑制MET和VEGFR的卡博替尼、抑制VEGFR的帕唑帕尼、靶向BCR-ABL融合基因的伊马替尼；其他抗血管生成靶向药物，如贝伐珠单抗、依维莫司等也可影响甲状腺激素代谢，导致甲状腺功能异常。

除引发甲减外，有的靶向药还会引起甲状腺炎，以临床上常用的免疫检查点抑制剂最为多见，包括PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂。这些药物在激活自身免疫系统的同时，也可能导致自身免疫性甲状腺炎，进而出现甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退。例如，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是临床较常用的PD-1抑制剂，其引起包括甲状腺毒性在内的多种内分泌问题，发生率约为1%~10%；阿替利珠单抗和度伐利尤单抗是临床常用的PD-L1抑制剂，它们引起包括甲状腺毒性在内的内分泌异常发生情况为“常见”（发生率为1%~10%）；度伐利尤单抗引起甲减的发生情况为“十分常见”（发生率大于10%）。值得注意的是，当PD-1/PD-L1 抑制剂联合CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）使用时，甲状腺毒性的发生率更高。

为了预防甲状腺毒性，患者应注意几点：1.尽量选择甲状腺毒性更低的靶向药物或免疫检查点抑制剂。2.使用这类药物前应进行甲状腺功能检查，并在用药期间定期监测。3.用药期间，需要观察自身症状，一旦出现乏力、怕冷、记忆力下降、心悸、怕热、易怒等症状时，应及时就医。4.保持健康的生活方式，如规律作息、充足睡眠、合理膳食、适当运动等，可以帮助维持正常的甲状腺功能。5.确保摄入足够的碘和B族维生素，膳食中适量增加绿叶蔬菜与谷物。如果确诊出现抗肿瘤药物相关的甲状腺毒性，一般需要减量或者停药，严重的甲减患者需要进行甲状腺激素替代治疗，以维持正常的甲状腺功能。▲