受访专家：上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科副主任医师    万 平

本报记者   曹宇悦

近日，中国工程院院士、上海交通大学医学院附属仁济医院院长夏强领衔的团队，在《自然·医学》上发表重要成果。该研究首次在高胆固醇血症患者中，证实基因编辑疗法的安全性和有效性，为相关患者摆脱终身用药负担带来希望。《自然·医学》评论称，这是该领域的新里程碑。

《中国血脂管理指南（2023年）》显示，2018年我国18岁及以上成人高总胆固醇血症年龄标化患病率已增至8.2%。家族性高胆固醇血症是一种相对常见的遗传性疾病，由基因突变所致。研究表明，在我国35~75岁人群中，家族性高胆固醇血症的患病率约为0.13%，其余的高胆固醇血症多由肥胖、饮食等后天因素引发。

主要研究者、上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科副主任医师万平介绍，家族性高胆固醇血症分为纯合子型与杂合子型。人体内控制胆固醇代谢的低密度脂蛋白受体基因有一对，其中纯合子型是一对基因均发生突变，属于罕见病且病情更重，常规药物干预效果有限，经保守治疗后效果不佳、病情严重的患者需接受肝移植手术。杂合子型更常见，患者只有一个基因突变，肝脏胆固醇代谢功能存在先天缺陷，但保留了一部分能力，标准治疗方案为多药联合，患者往往需要长期服药。

万平表示，杂合型家族性高胆固醇血症患者的治疗策略，并非直接修复突变的基因，而是采用体内给药方式，通过脂质纳米颗粒将制剂精准递送至肝脏，特异性编辑肝细胞，“破坏”前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因，使其失去功能，减缓低密度脂蛋白受体的降解，从而增强残存受体功能、降低血脂。相较于精准修复缺陷基因，这种策略的可行性更高、安全性更易保障。

本次研究招募了6名接受标准降脂治疗后效果不佳的杂合型家族性高胆固醇血症患者，通过基因编辑治疗，分3个剂量组开展研究： 0.2毫克/公斤体重、0.4毫克/公斤体重、0.6毫克/公斤体重。结果显示，接受高剂量（0.6毫克/公斤体重）基因编辑的患者，在给药后1周，低密度脂蛋白胆固醇平均降幅达33.2%，1个月后达到48.09%，半年后维持在52.3%。在安全性上，临床试验中未发生3级及以上不良事件，患者出现的最常见不良反应为发热、肌痛等输注相关反应，均在24小时内自行缓解。

万平介绍，这是全球首个运用肝脏靶向体内碱基编辑技术治疗杂合子家族性高胆固醇血症的Ⅰ期临床试验，其核心创新与难点体现在多方面：一是碱基编辑技术本身的突破，实现了安全、高效且低脱靶风险的体内编辑；二是递送系统的创新，显著提升药物在肝脏的富集与作用效果；三是首次将碱基编辑成功应用于家族性高胆固醇血症患者，首次证明一次静脉输注的碱基编辑治疗就能实现持久降脂，为减轻患者用药负担、实现疾病长期控制带来新希望。

万平表示，后续团队还将对参与临床试验的患者开展为期15年的长期随访，持续监测治疗效果，同时还将进一步优化脂质纳米颗粒，力求提升治疗的临床获益。目前，该疗法主要适用于接受传统药物治疗后血脂仍不达标的杂合子型家族性高胆固醇血症，团队正在探索将该疗法拓展至动脉粥样硬化性心血管病、冠心病合并血脂控制不佳的患者，包括非遗传性高胆固醇血症人群。

“我在临床中看到太多遗传代谢性肝病患者在肝脏结构正常的情况下，仅因基因缺陷导致的代谢功能异常，便进行肝移植手术。对这部分患者而言，肝移植存在供体紧缺、创伤大、终身免疫抑制等局限。因此，我和团队希望通过基因治疗，为遗传代谢性肝病患者开辟新出路。我们的最终目标，是切实改变部分疾病的传统治疗模式，让以往必须通过肝移植才能治疗的遗传代谢性肝病，拥有更简便、创伤更小的替代方案。”万平说。▲